Nowotwory jądra – epidemiologia, patogeneza, wykrywanie

Zdecydowana większośc nowotworów złośliwych jąder wywodzi się z komórek plemnikotwórczych. Są to tzw. GCT (ang.: germ cell tumours) czyli nowotwory z komórek płciowych. Do grupy GCT zalicza się: nasieniaki (łac.: seminoma) (ok. 40%przypadków GCT) oraz nowotwory nienasieniakowate (ok. 55% przypadków GCT), takie jak raki zarodkowe (łac.: carcinoma embryonale), kosmówczaki (łac.: choriocarcinoma) i potworniaki (łac.: teratoma). Innymi nowotworami jąder są rzadkie typy nowotworów np. sertolioma i leydigioma wywodzące się z komórek somatycznych znajdujących się w jądrze (odpowiednio komórek Sertolego i komórek Leydiga).

Epidemiologia
W ostatnich latach obserwuje się wzrost występowania chorób nowotworowych m.in. nowotworów jąder w krajach wysoko rozwiniętych. Poza tym występowanie nowotworów jąder zwiększa się systematycznie w ostatnich 50 latach.  Nowotwory jąder stanowią 0,5-1,0% wszystkich nowotworów występujących u mężczyzn i 4-5% nowotworów męskich narządów płciowych. 95% z nich wykazuje cechy złośliwości. Częstość występowania GCT w europejskiej populacji mężczyzn określana jest jako 1,1-11,8/100 000/rok. W ciągu ostatnich 50 lat częstość ich występowania zwiększyła się 3-krotnie i zwiększa się nadal w tempie 2-3,5%/rok w krajach skandynawskich i ok. 5%/rok w Polsce i Niemczech. Większe tempo wzrostu częstości zachorowań na te nowotwory występuje u mężczyzn młodych, poniżej 30. roku życia. Nowotwory jądra wywodzące się z komórek płciowych (GCT) są obecnie najczęstszymi nowotworami u młodych mężczyzn (18-40 rok życia) rasy białej [1].

Patogeneza
Wszystkie rodzaje GCT zawierają komórki o cechach morfologicznych i antygenowych podobnych do płodowych komórek płciowych czyli tzw. gonocytów. Stan, kiedy komórki te obecne są w kanalikach jądra dorosłych mężczyzn nazwano wewnątrzkanalikowym rakiem jądra lub rakiem in situ jądra (CIS). Coraz więcej dowodów potwierdza hipotezę, że GCT jest wynikiem zaburzenia rozwojowego, zapoczątkowanego wcześnie w okresie płodowym i mającego związek z gonocytami. W sytuacji prawidłowej, gonocyty przekształcają się w komórki płciowe (spermatogonie) w okresie niemowlęcym natomiast w sytuacjach patologicznych różnicowanie gonocytów może zostać zatrzymane na wczesnym etapie, co powoduje ich przemianę nowotworową w komórki CIS.Takie opóźnienie lub brak różnicowania płodowych komórek płciowych występuje głównie u osób z zaburzeniami rozwoju jąder (dysgenezja gonad) i męskiego układu płciowego.

Wykrywanie i skuteczność leczenia
Nowotwory jąder zwykle są wykrywane, kiedy jądro uległo powiększeniu i guz jest wyczuwalny, lub gdy są objawy przerzutów do innych narządów. Tymczasem  GCT mają dobrą prognozę, jeśli są wcześnie wykryte, podczas gdy rozpoznanie w stadium nowotworu inwazyjnego ma prognozę znacznie gorszą. W przypadku późnego wykrycia musi być zastosowane agresywne leczenie chirurgiczne, a dodatkowo chemio- i radioterapia. Tymczasem nowotwór przedinwazyjny (CIS) może być skutecznie leczony niskimi dawkami promieniowania. Promieniowanie niszczy komórki CIS i komórki spermatogenezy, ale endogenna produkcja testosteronu jest w większości przypadków zachowana. Dzięki temu można uniknąć stosowania substytucji hormonalnej preparatami testosteronu.

CIS zwykle nie daje objawów klinicznych, ale czasem występuje zmniejszenie objętości jądra i zmiana jego konsystencji. Jest to spowodowane degeneracją nabłonka plemnikotwórczego i atrofią kanalików jądra. U ok. 70% chorych obserwuje się znaczne zmniejszenie liczby plemników w nasieniu. We krwi nie stwierdza się obecności typowych dla GCT markerów nowotworowych. Obecnie jedyną pewną metodą rozpoznania CIS jest biopsja operacyjna jądra i badanie histopatologiczne wycinka. Jest to metoda inwazyjna, którą wykonuje się tylko w szczególnych przypadkach zwiększonego ryzyka nowotworowego takich jak rak jądra przeciwległego, wnętrostwo, atrofia jądra, rodzinne występowanie GCT. Wykazano, że chirurgiczne pobranie 2 lub 3 wycinków zwiększa częstość wykrycia CIS, jednakże postępowanie takie jest inwazyjne i obarczone większą ilością powikłań. Podejmowano próby zastąpienia biopsji chirurgicznej biopsją igłową, która obarczona jest mniejszą ilością powikłań. Jednak z powodu małej ilości pobieranego materiału do badania histopatologicznego i uszkodzenia kanalików plemnikotwórczych uznano tą metodę za mało efektywną przy diagnostyce CIS [2]. Komórki CIS są złuszczane z nabłonka plemnikotwórczego w kanalikach jądra i mogą być obecne w nasieniu [3]. Przypominają one morfologicznie pierwotne, płodowe komórki płciowe i wykazują ekspresję podobnych antygenów, które mogą służyć jako markery diagnostyczne w nasieniu [4,5]. Jednym z nich jest czynnik transkrypcyjny AP2γ [6]. W przeciwieństwie do wielu wcześniej badanych protein i antygenów, AP2γ jest zlokalizowany w jądrze komórkowym i dzięki temu lepiej chroniony przed degradacją w nasieniu i w trakcie obróbki laboratoryjnej. Do wykrywania komórek nowotworowych można zastosować podwójne barwienie  cytochemiczne w cytoplazmie oraz immunocytochemiczne w jądrze komórek rakowych, co znacznie zwiększa szansę na ich wykrycie [5].

Plemniki u mężczyzn z rakiem jądra
Istnieją podejrzenia, że plemniki u mężczyzn z GCT mogą mieć nieprawidłowe DNA lub zaburzone dojrzewanie. W związku z tym zapłodnienie może być utrudnione, lub po zapłodnieniu dalszy rozwój zarodka jest niemożliwy. Wykazano, że  oocyt ma zdolność do naprawy uszkodzeń DNA plemnikowego, podobne zdolności obserwuje się we wczesnych etapach rozwoju zarodka [7,8].  Jednak przy znacznych uszkodzeniach DNA możliwości naprawcze zarodka mogą się okazać niewystarczające, co w konsekwencji może prowadzić do wczesnych poronień [9], ale również zwiększa się ryzyko wad wrodzonych u potomstwa [10-12]. Weryfikacja hipotezy dotyczącej jakości plemników u pacjentów z GCT jest przedmiotem trwających badań.

Opracowanie: Katarzyna Marchlewska (dr n. med.), Jolanta Słowikowska-Hilczer (prof. dr hab.)
Na podstawie:
[1] Shah MN, Devesa SS, Zhu K, McGlynn KA. 2007. Trends in testicular germ cell tumours by ethnic group in the United States. Int J Androl 30:206-213; discussion 213-204.
[2] Carpi A, Menchini Fabris FG, Palego P, Di Coscio G, Romani R, Nardini V, Rossi G. 2005. Fine-needle and large-needle percutaneous aspiration biopsy of testicles in men with nonobstructive azoospermia: safety and diagnostic performance. Fertil Steril 83:1029-1033.
[3] Giwercman A, Marks A, Bailey D, Baumal R, Skakkebaek NE. 1988. A monoclonal antibody as a marker for carcinoma in situ germ cells of the human adult testis. APMIS 96:667-670.
[4] Hoei-Hansen CE, Nielsen JE, Almstrup K, Sonne SB, Graem N, Skakkebaek NE, Leffers H, Rajpert-De Meyts E. 2004. Transcription factor AP-2gamma is a developmentally regulated marker of testicular carcinoma in situ and germ cell tumors. Clin Cancer Res 10:8521-8530.
[5] Nielsen JE, Kristensen DM, Almstrup K, Jorgensen A, Olesen IA, Jacobsen GK, Horn T, Skakkebaek NE, Leffers H, Rajpert-De Meyts E. 2012. A novel double staining strategy for improved detection of testicular carcinoma in situ cells in human semen samples. Andrologia 44:78-85.
[6] Hoei-Hansen CE, Carlsen E, Jorgensen N, Leffers H, Skakkebaek NE, Rajpert-De Meyts E. 2007. Towards a non-invasive method for early detection of testicular neoplasia in semen samples by identification of fetal germ cell-specific markers. Hum Reprod 22:167-173.
[7] Matsuda Y, Tobari I. 1988. Chromosomal analysis in mouse eggs fertilized in vitro with sperm exposed to ultraviolet light (UV) and methyl and ethyl methanesulfonate (MMS and EMS). Mutat Res 198:131-144.
[8] Genesca A, Caballin MR, Miro R, Benet J, Germa JR, Egozcue J. 1992. Repair of human sperm chromosome aberrations in the hamster egg. Hum Genet 89:181-186.
[9] Ahmadi A, Ng SC. 1999. Fertilizing ability of DNA-damaged spermatozoa. J Exp Zool 284:696-704.
[10] Agarwal A, Said TM. 2003. Role of sperm chromatin abnormalities and DNA damage in male infertility. Hum Reprod Update 9:331-345.
[11] Aitken RJ, Baker MA. 2004. Oxidative stress and male reproductive biology. Reprod Fertil Dev 16:581-588.
[12] Liu CH, Tsao HM, Cheng TC, Wu HM, Huang CC, Chen CI, Lin DP, Lee MS. 2004. DNA fragmentation, mitochondrial dysfunction and chromosomal aneuploidy in the spermatozoa of oligoasthenoteratozoospermic males. J Assist Reprod Genet 21:119-126.