Antykoncepcja hormonalna dla mężczyzn

Po co antykoncepcja dla mężczyzn?

Potrzeba antykoncepcji jako takiej, w tym także antykoncepcji dla mężczyzn staje się ważnym zagadnieniem nie tylko w skali jednostki ale także w skali globalnej. Nadmierny rozród nie stanowi problemu w krajach rozwiniętych, ale w wielu rozwijających się częściach świata przeludnienie jest kwestią bardzo istotną. Poza takimi zabiegami jak ograniczanie wielkości rodzin przez prawo oraz polepszanie świadomości i wykształcenia kobiet, rozwijanie skutecznych metod antykoncepcyjnych wydaje się nieodzowne.

Obecnie jedynymi zatwierdzonymi do użycia metodami antykoncepcyjnymi dla mężczyzn są prezerwatywy oraz zabieg podwiązania nasieniowodów (wazektomia), który jednak nie jest bardzo popularny ze względu na to, że przy zmianie zdania co do swoich planów rozrodczych, nie zawsze jest on odwracalny. Obie z tych metod mają znaczące wady: użycie prezerwatywy bywa kłopotliwe i nieskuteczne (pęknięcia, wylanie nasienia, konieczność założenia przed stosunkiem), natomiast wazektomia jest w części przypadków nieodwracalna. Badania dowodzą, że mężczyźni chcieliby mieć większy wpływ na decyzję o poczęciu dziecka i chcieliby mieć możliwość stosowania własnych metod antykoncepcyjnych. Kobiety także chciałyby podzielić się koniecznością antykoncepcji z mężczyznami i, co ważne, ufają swoim partnerom w tym zakresie na tyle, aby przekazać im część odpowiedzialności (Glasier i wsp., 2000; Anderson i Baird, 2002; Heinemann i wsp., 2005; Zhang i wsp., 2006). Poza tym, metody obecnie dostępne dla kobiet nie zawsze mogą być stosowane (np. w okresie poporodowym, ze względu na niektóre schorzenia).

Idealny środek antykoncepcyjny dla mężczyzn powinien mieć następujące cechy: być odwracalny, skuteczny, stosowany niezależnie od stosunku płciowego, niechirurgiczny, nie wpływający na poziom hormonów, w tym testosteronu, oraz na libido, akceptowalny z punktu widzenia kulturowego i nie powodujący skutków ubocznych.

Cała trudność w wytworzeniu męskiej „tabletki antykoncepcyjnej” lub innej hormonalnej metody dla mężczyzn (zastrzyki, implanty) polega na tym, iż trzeba spowodować zahamowanie produkcji milionów plemników, co w porównaniu z zahamowaniem rozwoju jednej komórki jajowej (pęcherzyka jajnikowego) miesięcznie, wydaje się być znacznie trudniejsze. Poza tym istnienie skutecznych i bezpiecznych metod antykoncepcyjnych dla kobiet,  rzekoma niechęć mężczyzn do stosowania hormonalnej antykoncepcji, a także coraz bardziej restrykcyjne i długotrwałe procedury wymagane do wprowadzenia nowego leku na rynek, zahamowały rozwój antykoncepcji dla mężczyzn na długie lata. Niemniej jednak, obecnie w opracowaniu jest kilka substancji, które potencjalnie spełniają wyżej wymienione warunki bezpieczeństwa, skuteczności i akceptowalności. Kilka steroidowych preparatów jest obecnie poddawanych badaniom klinicznym na ludziach, natomiast kilka innych preparatów niesteroidowych jest w fazie testów na zwierzętach, co daje nadzieję na to, że wkrótce będą wdrożone do antykoncepcyji dla mężczyzn.

Na jakiej zasadzie działają potencjalne środki antykoncepcyjne dla mężczyzn?

Podstawowym składnikiem hormonalnych preparatów antykoncepcyjnych dla mężczyzn jest testosteron, znany jako męski hormon płciowy. „Antykoncepcyjny” efekt działania testosteronu zaobserwowano już w latach 30-stych XX wieku, kiedy to u mężczyzn poddawanych suplementacji testosteronem obserwowano hamowanie produkcji plemników. Jak to możliwe, że taki „męski” hormon negatywnie wpływa na płodność? Wynika to z mechanizmu ujemnego sprzężenia zwrotnego regulującego funkcję jądra i produkcję testosteronu. Mechanizm ten jest następujący: gonadoliberyna (GnRH) wydzielana z podwzgórza, powoduje wydzielanie gonadotropin LH i FSH z przysadki mózgowej, a wysokie stężenie LH stymuluje produkcję testosteronu w jądrach. Wzrasta także poziom testosteronu we krwi. FSH współdziała z testosteronem w regulacji produkcji plemników. Wzrost stężenia testosteronu jest sygnałem hamującym wydzielanie gonadotropin (FSH i LH) i GnRH, co z kolei powoduje obniżenie produkcji testosteronu w jądrze (mechanizm ujemnego sprzężenia zwrotnego). Kiedy stężenie testosteronu obniży się, przysadka zaczyna wydzielać większe ilości gonadotropin. Podobnie przy antykoncepcji męskiej wysokie stężenie testosteronu we krwi (po podaniu preparatu antykoncepcyjnego), powoduje hamowanie wydzielania LH i FSH. Niezwykle ważny jest tutaj fakt, że za produkcję plemników odpowiada testosteron produkowany w jądrze, a nie testosteron znajdujący się w krwiobiegu. Zgodnie z tym mechanizmem, zwiększanie poziomu testosteronu krążącego w krwiobiegu (po podaniu preparatu antykoncepcyjnego) powoduje obniżenie poziomu testosteronu wewnątrzjądrowego, który odpowiada za produkcję plemników.

Poza testosteronem, w celu hamowania wydzielania FSH i LH i wywołania efektu antykoncepcyjnego, można także stosować inne substancje np. analogi GnRH lub progestageny. Jednakże utrzymywanie pewnego poziomu testosteronu krążącego we krwi jest istotne w celu utrzymania libido (popędu płciowego) oraz zapewnienia fizjologicznych działań metabolicznych androgenów w różnych narządach (np. w mięśniach i kościach).

Ogólnie rzecz biorąc, najważniejszym elementem antykoncepcji męskiej jest zahamowanie czynności plemnikotwórczej jąder przez zahamowanie wydzielania gonadotropin i obniżanie stężenia wewnątrzjądrowego testosteronu. Warto jednak zauważyć, że w normalnych warunkach stężenie testosteronu wewnątrzjądrowego jest około 100 razy większe niż stężenie testosteronu w krążeniu obwodowym i wynosi 2-2,5 µmola/litr. Hamowanie produkcji testosteronu uzyskiwane przez blokowanie wydzielania gonadotropin (czyli takie jak w potencjalnych preparatach antykoncepcyjnych) doprowadza do obniżenia stężenia testosteronu wewnątrzjądroweg o 98%, jednak pozostałe 2% (czyli około 2 nmoli/litr) wciąż stanowi wartość dwukrotnie wyższą od stężenia testosteronu we krwi. Niestety okazuje się, że nawet tak niskie stężenia testosteronu w jądrach nie powodują całkowitego zahamowania spermatogenezy u każdego pacjenta. Dotychczas nie jest znana wartość, do której trzeba obniżyć stężenie wewnątrzjądrowego testosteronu, aby całkowicie zatrzymać produkcję plemników. Z badań przeprowadzonych na zwierzętach wynika, że być może takie stężenie nie istnieje, choć istnieje liniowa korelacja pomiędzy stężeniem wewnątrzjądrowego testosteronu a produkcją plemników.

Z wyżej opisanych powodów hamowanie produkcji plemników przez potencjalny antykoncepcyjny środek hormonalny dla mężczyzn oparty na testosteronie nie jest celem łatwym do uzyskania u wszystkich mężczyzn.

Obecnie testowane kombinacje leków

W trwających lub przeprowadzonych w ostatnich latach badaniach można wyróżnić 4 grupy preparatów, które mogą stać się niedługo środkami antykoncepcyjnymi dla mężczyzn:

– Sam testosteron – pierwsze badania nad zastosowaniem testosteronu jako środka antykoncepcyjnego dla mężczyzn zostały przeprowadzone przez WHO, a ich wyniki opublikowane były w 1996 roku. Wiele badań wskazuje na skuteczność stosowania samego testosteronu, jednak interesujący jest fakt, że sam testosteron działa znacznie skuteczniej u mężczyzn rasy żółtej niż białej (Gu i wsp., 2003; Gu i wsp., 2009). Przyczyny tej sytuacji nie są znane.

– Testosteron + progestagen – metoda jest obiecująca u pacjentów rasy białej, którzy niewystarczająco dobrze odpowiadają na podawanie samego testosteronu. W tym sposobie antykoncepcji można zmniejszyć dawkę testosteronu, podając dodatkowo progestagen, który ma charakter anty-gonadotropowy i wspiera działanie testosteronu. Wyniki badań z zastosowaniem takiej kombinacji steroidów są także zachęcające (Page i wsp., 2007; Mommers i wsp., 2008; Page i wsp., 2008).

-Testosteron + analog GnRH  – analogi GnRH są potencjalnymi czynnikami anty-gonadotropowymi, mogłyby więc wzmocnić i uzupełnić antykoncepcyjne działanie testosteronu. Niektóre badania wykazały przydatność antagonistów GnRH w antykoncepcji u mężczyzn (Pavlou i wsp., 1991; Herbst i wsp., 2004), jednakże do tej pory nie przeprowadzono badań potwierdzających ich skuteczność na dużej grupie mężczyzn lub w badaniach wieloośrodkowych.

– Inne androgeny – w tej grupie przede wszystkim rozpatruje się tzw. selektywne modulatory receptorów androgenowych (SARM – ang. selective androgen receptor modulator), czyli związki, które działają na te same receptory co testosteron. Niektóre z nich są obiecujące, ponieważ wykazują wyższą aktywność biologiczną niż sam testosteron, co oznacza, że mogłyby być podawane w znacznie niższych dawkach (von Eckardstein i wsp., 2003; Walton i wsp., 2007).

Zahamowanie spermatogenezy – do tego dąży męska antykoncepcja

Obecnie testowane preparaty antykoncepcyjne dla mężczyzn mają na celu obniżenie produkcji plemników (spermatogenezy) do wartości tak niskich, że zapłodnienie partnerki będzie praktycznie niemożliwe. W praktyce trudne jest uzyskanie całkowitego zahamowania produkcji plemników u 100% mężczyzn. Przyjmuje się, że zmniejszenie produkcji  plemników, a tym samym liczebności plemników w nasieniu <1 mln / mililitr jest poziomem „bezpiecznym” – gwarantującym bezpłodność pacjenta. Pomimo iż obecne zalecenia WHO (wprowadzone w 2010 roku) wyznaczają  wartość większa lub równą 15 mln/ml jako wartość prawidłową dla liczebności plemników, to wyniki poniżej tej wartości (rzędu kilku milionów na mililitr) nie oznaczają, że mężczyzna jest niepłodny. W niektórych badaniach z zastosowaniem testosteronu udało się uzyskać azoospermię (brak plemników) lub ciężką oligozoospermię (<1 mln plemników/ml) aż u 96-97% pacjentów (Gu i wsp., 2003; Gu i wsp., 2009), ale ciąże zdarzały się (odpowiednio 0,6% i 0,18%). Innej grupie badaczy udało się spowodować ciężką oligozoospermię (<1 mln plemników/ml) u 89% pacjentów, którym podawano testosteron + progestagen (Mommers i wsp., 2008). Trzeba zaznaczyć, że antykoncepcyjny efekt tych preparatów był odwracalny po zaprzestaniu jego stosowania. Średni czas powrotu liczebności plemników do normy (>=20 mln plemników / ml wg zaleceń WHO z 1999 r.) wyniósł 15 tygodni (Mommers iwsp., 2008).

Czy antykoncepcja hormonalna u mężczyzn ma skutki uboczne?

Możliwe efekty uboczne antykoncepcji są uzależnione m.in. od drogi jej podawania (zastrzyki domięśniowe, implanty podskórne, podanie doustne). Do najczęściej wymienianych krótkoterminowych skutków ubocznych męskiej antykoncepcji hormonalnej należą trądzik, przyrost masy ciała, wzrost hematokrytu, zmniejszanie się objętości jąder, zmiana profilu lipidowego we krwi, zmiany nastroju i popędu seksualnego, nadmierna potliwość (Mommers i wsp., 2008; Page i wsp., 2008). Istnieją pewne obawy, iż stosowanie takiej antykoncepcji może zwiększać ryzyko raka prostaty oraz schorzeń układu sercowo-naczyniowego. Dotychczasowe krótkoterminowe badania wydają się nie potwierdzać zależności między stosowaniem antykoncepcji a ryzykiem rozowju raka prostaty (Cooper i wsp., 1996; Meriggiola i wsp., 2005; Mommers i wsp., 2008), jednakże okres, jaki te badania obejmują jest zbyt krótki aby można było jednoznacznie takie obawy wykluczyć. Dopiero długoterminowe badania mogą przynieść ostateczną odpowiedź, czy takie ryzyko istnieje.

Postuluje się także korzystny wpływ testosteronu stosowanego u młodych mężczyzn na przyrost masy mięśniowej, z jednoczesnym obniżeniem zawartości tłuszczu (Bhasin i wsp., 2001; Herbst i wsp., 2003).

_{Tłumaczenie i opracowanie: Eliza Filipiak (dr n. med.), Renata Walczak-Jędrzejowska (dr n. med.)}

_{Na podstawie: Huhtaniemi, I. (2010): A hormonal contraceptive for men: how close are we? Prog Brain Res 181, 273-88.}

_{Bibliografia:}

1. Anderson, R. A., i Baird, D. T. (2002): Male contraception. Endocr Rev 23, 735-762.
2. Bhasin, S., Woodhouse, L., i Storer, T. W. (2001): Proof of the effect of testosterone on skeletal muscle. J Endocrinol 170, 27-38.
3. Cooper, C. S., MacIndoe, J. H., Perry, P. J., Yates, W. R., i Williams, R. D. (1996): The effect of exogenous testosterone on total and free prostate specific antigen levels in healthy young men. J Urol 156, 438-441; discussion 441-432.
4. Glasier, A. F., Anakwe, R., Everington, D., Martin, C. W., van der Spuy, Z., Cheng, L., Ho, P. C., i Anderson, R. A. (2000): Would women trust their partners to use a male pill? Hum Reprod 15, 646-649.
5. Gu, Y., Liang, X., Wu, W., Liu, M., Song, S., Cheng, L., Bo, L., Xiong, C., Wang, X., Liu, X., Peng, L., i Yao, K. (2009): Multicenter contraceptive efficacy trial of injectable testosterone undecanoate in Chinese men. J Clin Endocrinol Metab 94, 1910-1915.
6. Gu, Y. Q., Wang, X. H., Xu, D., Peng, L., Cheng, L. F., Huang, M. K., Huang, Z. J., i Zhang, G. Y. (2003): A multicenter contraceptive efficacy study of injectable testosterone undecanoate in healthy Chinese men. J Clin Endocrinol Metab 88, 562-568.
7. Heinemann, K., Saad, F., Wiesemes, M., White, S., i Heinemann, L. (2005): Attitudes toward male fertility control: results of a multinational survey on four continents. Hum Reprod 20, 549-556.
8. Herbst, K. L., Anawalt, B. D., Amory, J. K., Matsumoto, A. M., i Bremner, W. J. (2003): The male contraceptive regimen of testosterone and levonorgestrel significantly increases lean mass in healthy young men in 4 weeks, but attenuates a decrease in fat mass induced by testosterone alone. J Clin Endocrinol Metab 88, 1167-1173.
9. Herbst, K. L., Coviello, A. D., Page, S., Amory, J. K., Anawalt, B. D., i Bremner, W. J. (2004): A single dose of the potent gonadotropin-releasing hormone antagonist acyline suppresses gonadotropins and testosterone for 2 weeks in healthy young men. J Clin Endocrinol Metab 89, 5959-5965.
10. Meriggiola, M. C., Costantino, A., Saad, F., D’Emidio, L., Morselli Labate, A. M., Bertaccini, A., Bremner, W. J., Rudolph, I., Ernst, M., Kirsch, B., Martorana, G., i Pelusi, G. (2005): Norethisterone enanthate plus testosterone undecanoate for male contraception: effects of various injection intervals on spermatogenesis, reproductive hormones, testis, and prostate. J Clin Endocrinol Metab 90, 2005-2014.
11. Mommers, E., Kersemaekers, W. M., Elliesen, J., Kepers, M., Apter, D., Behre, H. M., Beynon, J., Bouloux, P. M., Costantino, A., Gerbershagen, H. P., Gronlund, L., Heger-Mahn, D., Huhtaniemi, I., Koldewijn, E. L., Lange, C., Lindenberg, S., Meriggiola, M. C., Meuleman, E., Mulders, P. F., Nieschlag, E., Perheentupa, A., Solomon, A., Vaisala, L., Wu, F. C., i Zitzmann, M. (2008): Male hormonal contraception: a double-blind, placebo-controlled study. J Clin Endocrinol Metab 93, 2572-2580.
12. Page, S. T., Amory, J. K., i Bremner, W. J. (2008): Advances in male contraception. Endocr Rev 29, 465-493.
13. Page, S. T., Kalhorn, T. F., Bremner, W. J., Anawalt, B. D., Matsumoto, A. M., i Amory, J. K. (2007): Intratesticular androgens and spermatogenesis during severe gonadotropin suppression induced by male hormonal contraceptive treatment. J Androl 28, 734-741.
14. Pavlou, S. N., Brewer, K., Farley, M. G., Lindner, J., Bastias, M. C., Rogers, B. J., Swift, L. L., Rivier, J. E., Vale, W. W., Conn, P. M., i et al. (1991): Combined administration of a gonadotropin-releasing hormone antagonist and testosterone in men induces reversible azoospermia without loss of libido. J Clin Endocrinol Metab 73, 1360-1369.
15. von Eckardstein, S., Noe, G., Brache, V., Nieschlag, E., Croxatto, H., Alvarez, F., Moo-Young, A., Sivin, I., Kumar, N., Small, M., i Sundaram, K. (2003): A clinical trial of 7 alpha-methyl-19-nortestosterone implants for possible use as a long-acting contraceptive for men. J Clin Endocrinol Metab 88, 5232-5239.
16. Walton, M. J., Kumar, N., Baird, D. T., Ludlow, H., i Anderson, R. A. (2007): 7alpha-methyl-19-nortestosterone (MENT) vs testosterone in combination with etonogestrel implants for spermatogenic suppression in healthy men. J Androl 28, 679-688.
17. Zhang, L., Shah, I. H., Liu, Y., i Vogelsong, K. M. (2006): The acceptability of an injectable, once-a-month male contraceptive in China. Contraception 73, 548-553.

Z0BACZ TAKŻE

Anaboliki, steroidy płciowe i ich wpływ na płodność mężczyzn i jakość nasienia

Stosowanie steroidów płciowych, androgenów, jako substancji anabolicznych, mających na celu budowanie masy... Więcej →

Co mężczyźni myślą o antykoncepcji dla mężczyzn?

Istnieją realne szanse na to, że pierwsze leki antykoncepcyjne dla mężczyzn pojawią się wkrótce na... Więcej →

Podawanie testosteronu w zastrzykach jako skuteczna metoda antykoncepcyjna dla mężczyzn

Niedawno opublikowane badanie kliniczne dotyczące hormonalnej metody antykoncepcyjnej dla mężczyzn pokazuje,... Więcej →