Teratozoospermia monomorficzna – globozoospermia i makrozoospermia

Z definicji teratozoospermia to zwiększony ponad zakres wartości referencyjnych odsetek plemników o nieprawidłowej budowie (morfologii). Zwykle te nieprawidłowości w budowie plemnika mają zróżnicowany charakter tzn. dotyczą różnych elementów jego budowy: główki, wstawki, witki i są to defekty różnego typu np. jeden plemnik ma wakuole w regionie postakrosomowym, drugi ma zbyt dużą główkę, a kolejny złamaną witkę oraz główkę gruszkowatą (więcej informacji o prawidłowej i nieprawidłowej budowie plemnika można znaleźć w artykule: Teratozoospermia – plemniki o nieprawidłowej budowie). W takich przypadkach mamy do czynienia z tzw. teratozoospermią polimorficzną i jest to zdecydowana większość przypadków opisywanych jako teratozoospermia. Jednakże w niektórych (rzadkich) przypadkach można zaobserwować, że wszystkie lub prawie wszystkie plemniki w ejakulacie przejawiają jakąś konkretną wadę w budowie, co nazywamy dla odróżnienia teratozoospermią monomorficzną. W poniższym opracowaniu omówione zostaną dwa typy teratozoospermii monomorficznej: globozoospermia (ang.: round-headed sperm syndrome, co można przetłumaczyć jako zespół okrągłych główek plemnikowych) i makrozoospermia  (ang.: macrocephalic sperm head syndrome, co z kolei można przetłumaczyć jako zespół powiększonych główek plemnikowych). Szacuje się, że oba te zespoły razem wzięte są przyczyną mniej niż 1% przypadków niepłodności męskiej, jednak dla konkretnego pacjenta dotkniętego tą przypadłością ważna jest precyzyjna diagnostyka, gdyż oba zespoły mają najprawdopodobniej podłoże genetyczne i dają słabe rokowanie w leczeniu, w tym w leczeniu z wykorzystaniem technik wspomaganego rozrodu takich jaki ICSI.

Makrozoospermia

Makrozoospermia jest rzadkim schorzeniem charakteryzującym się obecnością znacznego odsetka plemników o powiększonych, nieregularnych główkach i zwielokrotnionych witkach. Poza opisanymi wadami w budowie morfologicznej plemniki te mają zwiększony indeks fragmentacji chromatyny, a także zaburzenie w ploidii – często są to formy diploidalne, triploidalne czy nawet tetraploidalne, co wyklucza je z możliwości prawidłowego zapłodnienia. Zresztą to właśnie ich poliploidalność jest też przyczyną posiadania powiększonych główek (ze względu na zwiększoną ilość materiału genetycznego jaki muszą pomieścić) i zwielokrotnionych witek.

Liczne badania sugerują, że makrozoospermia jest spowodowana mutacjami w genie AURKC odpowiedzialnym za ekspresję białka zwanego kinazą Aurora C (należąca do kinaz serynowo-treoninowych), które ogólnie rzecz biorąc jest zaangażowane w podział komórkowy, między innymi w prawidłowy rozdział chromosomów (m.in. przez tworzenie wrzeciona podziałowego i stabilizację mikrotubul). Białko to występuje powszechnie właśnie w jądrach ludzkich i uczestniczy w podziale komórek spermatogenezy. Gen AURKC jest ulokowany na chromosomie 19 (q13.43) i ma 7 regionów kodujących (koduje białko o zawartości 309 aminokwasów). Jest znanych kilka mutacji w tym genie, które wydają się być powiązane z makrozoospermią, z czego najczęściej opisywana była homozygotyczna delecja cytozyny w egzonie 3 (c.144delC), powodująca przedwczesne wstawienie kodonu STOP i produkcję zbyt krótkiego, niefunkcjonalnego białka (kinaza Aurora C) bez domeny kinazowej. Wydaje się, że taką mutację posiada około 0.4% niepłodnych pacjentów (badania wykonywane na pacjentach z Afryki północnej). Dla odróżnienia heterozygotyczni nosiciele tej mutacji bywają płodni.

Globozoospermia

Z kolei globozoospermia jest także rzadkim schorzeniem (wg. różnych doniesień około 0.1% niepłodnych mężczyzn) charakteryzującym się występowaniem okrągłych główek plemnikowych, w których nie widać akrosomu. Dodatkowo plemniki te mają defekty wstawki oraz nieprawidłową błonę jądrową. Konsekwencją braku akrosomu jest niezdolność do penetracji przez osłonkę przejrzystą  oraz do fuzji z błoną komórkową komórki jajowej. W przypadku plemników „dotkniętych” globozoospermią poliploidalność nie jest tak charakterystyczna jak w przypadku makrozoospermii (tutaj badania sugerują raczej, że poziom aneuploidii nie odbiega od częstości charakterystycznej dla pacjentów z teratozoospermią polimorficzną). Także zwiększenie indeksu fragmentacji chromatyny plemnikowej nie jest w tej grupie tak jednoznaczne jak w przypadku makrozoospermii – w oparciu o różne badania wydaje się, że przyczyną fragmentacji DNA jest w tych przypadkach nieprawidłowa kondensacja chromatyny spowodowana niedostateczną wymianą histonów na protaminy w procesie dojrzewania plemników (o protaminacji można przeczytać więcej na: link).

Zidentyfikowano aż 3 geny (SPATA16, PICK1 and DPY19L2), w których mutacje (w tym delecje) są związane z występowaniem globozoospermii:

• Gen SPATA16 leżący na długim ramieniu chromosomu 3 (pozycja 26.31) i kodujący białko znane jako SPATA16 (ang.: spermatogenesis associated protein 16). Białko to występuje w komórkach spermatogenezy, konkretnie w aparacie Golgiego i wytwarzanych przez niego granulach proakrosomalnych migrujących w miejsce tworzącego się akrosomu na etapie spermatyd (okrągłych i wydłużonych).
• Gen PICK1 leżący na chromosomie 22 (pozycja 13.1) i kodujący tzw. białko oddziałujące z kinazą C – 1 (ang.: Protein Interacting with C Kinase – 1), dzięki któremu możliwe jest właściwe lokowanie i funkcjonowanie różnych białek błonowych (w tym białek transportu błonowego, receptorów glutaminianowych, kanałów sodowych bramkowanych ligandem).
• Gen DPY19L2 leżący na długim ramieniu chromosomu 12 (pozycja 14.2) i odpowiadający za produkcję białka transbłonowego ulokowanego w błonie jądrowej plemnika (a szczegółowo mówiąc spermatydy) i pośredniczącego w „przymocowaniu” tworzącego się akrosomu do nukleoplazmy. Białko to znajduje się w tej części nukleoplazmy, która jest skierowana w stronę tworzącego się akrosomu. W przypadku braku białka DPY19L2 akrosom nie jest „przyczepiany” do jądra komórkowego tylko usuwany z komórki, czemu towarzyszy brak efektu wydłużenia główki plemnika, co tłumaczy wygląd główek plemnikowych u pacjentów dotkniętych globozoospermią. Około 70% pacjentów z globozoospermią ma mutacje (w większości delecje dużych fragmentów lub nawet całego genu, rzadziej różne mutacje zmieniające pojedyncze aminokwasy w białku) właśnie w obrębie genu DPY19L2.

Pomimo, że opisywane zespoły nie są bardzo częste to jednak zwrócenie na nie uwagi jest istotne z punktu widzenia konkretnego pacjenta, dotkniętego jednym z opisywanych zespołów. Genetyczne potwierdzenie podejrzenia rozpoznania makrozoospermii lub globozoospermii może ukierunkować działania medyczne w stosunku do takich pacjentów np. odstąpienie od prób rozrodu wspomaganego z użyciem nasienia pacjenta z mutacją na rzecz użycia nasienia dawcy.

Opracowanie: Eliza Filipiak (dr n. med.)
Na podstawie:
1. J Assist Reprod Genet. 2015 Nov;32(11):1651-8. Macrozoospermia: screening for the homozygous c.144delC mutation in AURKC gene in infertile men and estimation of its heterozygosity frequency in the Tunisian population.
Ghédir H, Gribaa M, Mamaî O, Ben Charfeddine I, Braham A, Amara A, Mehdi M, Saad A, Ibala-Romdhane S
2. J Assist Reprod Genet. 2015 Apr;32(4):615-23. Genetic aspects of monomorphic teratozoospermia: a review. De Braekeleer M, Nguyen MH, Morel F, Perrin A.
3. Genetic Home Reference https://ghr.nlm.nih.gov/