Estrogeny a czynność jąder – badania naukowe w Katedrze Andrologii i Endokrynologii Płodności Uniwersytetu Medycznego w Łodzi

Estrogeny to grupa hormonów steroidowych, klasycznie uważanych za żeńskie hormony płciowe, które wytwarzane w jajnikach biorą udział w kontroli cyklu płciowego (mięsęcznego) u kobiet. Chociaż od lat wiadomo, że także męskie gonady są zarówno źródłem wytwarzania estrogenów jak i narządem docelowym dla ich działania to ich rola w czynności jąder nie jest do końca poznana. Z kolei jest wiele doniesień wskazujących, że nadmiar estrogenów wpływa niekorzystnie na męski układ płciowy, a tym samym płodność mężczyzn.

Niepłodność dotyka 13-20% par w Polsce i na świecie, bez względu na rasę czy przynależność etniczną. Ocenia się, że wśród niepłodnych par czynnik męski stanowi od 25 do 50% przypadków [1, 2]. U około 22% obserwuje się bardzo niską liczbę plemników w nasieniu lub ich brak [3]. W około 50% tych przypadków nie udaje się znaleźć przyczyny tego stanu i stanowią one grupę niepłodności tzw. idiopatycznej [4]. W wycinkach (biopsjach) jąder tych mężczyzn obserwujemy specyficzne obrazy histologiczne przedstawiające min.: 1) ilościowo zaburzony proces spermatogenezy (tzw. hypospermatogenzę) z niską liczba wytwarzanych plemników, 2) zatrzymanie procesu spermatogenezy na którymś z wcześniejszych etapów tworzenia plemnika (etapie spermatogonii, spermatocytów lub spermatyd) oraz 3) występowanie w kanaliku jądra tylko komórek somatycznych (komórek Sertolego) i brak komórek plemnikotwórczych (zw. Zespół samych komórek Sertolego, ang. Sertoli Cells Only Syndrom). W tych dwóch ostatnich przypadkach jądro nie wytwarza w ogóle dojrzałych plemników i wtedy w nasieniu obecna jest azoospermia (czyli brak plemników).

Przypuszcza się, że podłoże tych zaburzeń jest wieloczynnikowe wskazujące na dysfunkcję komórek jądra czyli komórek Sertoliego, Leydiga oraz komórek plemnikotwórczych. Jak do tej pory możliwości diagnostyki i leczenia tego typu zaburzeń są bardzo ograniczone i stanowią istotne wyzwanie dla lekarzy zajmujących się leczeniem płodności. Leczenie empiryczne polega na stosowaniu antagonistów receptorów estrogenowych oraz inhibitorów aromatazy (enzymu przekształcającego testosteron (T) do estrogenów (E)). Leki te stymulują wydzielanie hormonu folikulotropowego (FSH) i luteotropowego (LH) z przysadki mózgowej, na drodze blokowania ujemnego sprzężenia zwrotnego, tym samym pośrednio pobudzając czynność komórek Sertoliego i Leydiga w jądrze. Jednakże, coraz więcej badań wskazuje także na bezpośrednie działanie tych leków na poziomie samego jądra sugerując zaangażowanie estrogenów w etiopatogenezie zaburzeń spermatogenezy [5-7]. Równocześnie istnieje wiele doniesień wskazujących, że u mężczyzn z idiopatyczną niepłodnością (gdzie nieznany jest czynnik uszkadzający) i z pierwotnym uszkodzeniem spermatogenezy poziom estradiolu (E2), jednego z głównych hormonów estrogenowych we krwi, jest albo podwyższony, albo mieści się w górnych granicach normy lub też stosunek poziomu estradiolu do testosteronu (E/T) jest podwyższony [8,9]. Jako że większość krążącego we krwi estradiolu pochodzi z jąder [10, 11] zwiększona aktywność aromatazy może być odpowiedzialna za wzrost wewnątrzjądrowego poziomu estradiolu i tym samym wzrostu stosunku E2/T we krwi. Nie wiadomo jednak czy wzrost poziomu estradiolu ma charakter kompensacyjny, jest markerem uszkodzenia czynności jąder czy też jest przyczyną zaburzeń czynności plemnikotwórczej.

Na poziomie jądra estrogeny wywierają swoje działanie poprzez dwa receptory jądrowe ESR1 (znany także jako ERα) i ESR2 (znany także jako ERβ) oraz receptor błonowy sprzężony z białkiem G (GPER, znany także jako GPR30). Receptory estrogenowe oraz enzym aromataza są obecne zarówno w kanalikach plemnikotwórczych jak i przestrzeniach miedzykanalikowych, wskazując na bezpośrednią regulacyjną rolę estrogenów w czynności zarówno steroidogennej jak i plemnikotwórczej jądra [12, 13]. Idiopatycznemu, pierwotnemu uszkodzeniu spermatogenezy zwykle towarzyszy obniżony poziom testosteronu i/lub stosunek T/LH wskazując na zaburzenie czynności steroidogennej komórek Leydiga, które ulegają wtedy nadmiernemu rozrostowi [9, 14].

Dodatkowo, w kanalikach plemnikotwórczych z uszkodzoną spermatogenezą obecne mogą być komórki Sertoliego, które uległy odróżnicowaniu, prezentując cechy czynnościowej i morfologicznej niedojrzałości [15, 16]. Dochodzi wtedy do zaburzenia równowagi pomiędzy namnażaniem, apoptozą i różnicowaniem komórek plemnikotwórczych. W niektórych zaburzeniach obserwuje się obniżenie aktywności mitotycznej spermatogonii, w innych zaburzenia procesu mejozy, lub wzrost procesu apoptozy komórek plemnikotwórczych [17-21].

Chociaż opublikowano wiele prac dotyczących lokalizacji aromatazy oraz receptorów estrogenowych ESR1 i ESR2 a także ekspresji ich genów w jądrach mężczyzn z prawidłową i uszkodzoną spermatogenezą, w żadnym z nich uzyskane wyniki nie były analizowane w kontekście stanu hormonalnego mężczyzn, czynności i dojrzałości komórek Sertoliego oraz komórek Leydiga, oraz namnażania, apoptozy i różnicowania komórek plemnikotwórczych. Wyniki poprzednich badań wykazują jednakże, że w biopsjach jąder mężczyzn prezentujących dany typ uszkodzenia spermatogenezy występują różnice w ekspresji genów dla aromatazy [22] lub ERS1 i ERS2 [23, 24]. Może to wskazywać na występowanie różnic w etiopatogenezie danego typu zaburzenia. Niestety brak jest danych na temat ekspresji GPR30 w jądrach mężczyzn reprezentujących różny stopień uszkodzenia spermatogenezy (różny obraz histologiczny jąder). Dostępne badania dotyczące ekspresji genu dla GPR30 prowadzone były w gonadach z prawidłową spermatogenezą, z nowotworami jąder lub u pacjentów z zespołem Klinefeltera, genetycznym zaburzeniem związanym z uszkodzeniem jąder [25-27]

W Katedrze Andrologii i Endokrynologii Płodności Uniwersytetu Medycznego w Łodzi w latach 2015-2019 prowadzony jest projekt naukowy finansowany przez Narodowe Centrum Nauki (nr UMO-2014/13/B/NZ4/01198) zatytułowany „Ekspresja genów dla aromatazy i receptorów estrogenowych w tkankach jąder u mężczyzn z prawidłową i uszkodzoną permatogenezą”. Głównym celem projektu jest poszukiwanie związków pomiędzy stanem ekspresji genu dla aromatazy, enzymu przekształcającego androgeny do estrogenów, oraz genów dla receptorów estrogenowych (ERs) w kanalikach plemnikotwórczych i przestrzeniach międzykanalikowych w biopsjach gonad mężczyzn z prawidłową i uszkodzoną spermatogenezą a czynnością komórek płciowych oraz komórek jądra wspierających spermatogenezę, czyli komórek Sertolego i Leydiga.
Projekt umożliwi uzyskanie danych na temat zmian ekspresji genów z potencjalnym znaczeniem dla działania estrogenów przy prawidłowej spermatogenezie i jej zaburzeniach. Badania te przyczynią się do poznania mechanizmów leżących u podłoża prawidłowej funkcji wytwarzania plemników i przy uszkodzeniu spermatogenezy, zjawiska uznawanego dotychczas w większości przypadków za idiopatyczne. Zmiany ekspresji genów dla aromatazy i receptorów estrogenowych w jądrze mogą okazać się kluczowe w regulacji prawidłowej i zaburzonej spermatogenezy u człowieka. Uzyskane wyniki pozwolą na rozwój diagnostyki, a także leczenia zaburzeń jakościowych i ilościowych wytwarzania plemników u człowieka.

Opracowanie: Renata Walczak-Jędrzejowska (dr hab. n. med.)
Na podstawie:
[1] Winters BR, Walsh TJ. The epidemiology of male infertility. Urol Clin North Am 2014;41 (1):195-204.
[2] Bablok L, Dziadecki W, Szymusik I, et al. Patterns of infertility in Poland – multicenter study. Neuro Endocrinol Lett 2011;32 (6):799-804.
[3] Luetjens CM, Gromoll J, Engelhardt M, et al. Manifestation of Y-chromosomal deletions in the human testis: a morphometrical and immunohistochemical evaluation. Hum Reprod 2002;17 (9):2258-2266.
[4] Foresta C, Bettella A, Moro E, Roverato A, Merico M, Ferlin A. Sertoli cell function in infertile patients with and without microdeletions of the azoospermia factors on the Y chromosome long arm. J Clin Endocrinol Metab 2001;86 (6):2414-2419.
[5] Schlegel PN. Aromatase inhibitors for male infertility. Fertil Steril 2012;98 (6):1359-1362.
[6] Raman JD, Schlegel PN. Aromatase inhibitors for male infertility. J Urol 2002;167 (2 Pt 1):624-629.
[7] Cavallini G, Biagiotti G, Bolzon E. Multivariate analysis to predict letrozole efficacy in improving sperm count of nonobstructive azoospermic and cryptozoospermic patients: a pilot study. Asian J Androl 2013;15 (6):806-811.
[8] Andersson AM, Jorgensen N, Frydelund-Larsen L, Rajpert-De Meyts E, Skakkebaek NE. Impaired Leydig cell function in infertile men: a study of 357 idiopathic infertile men and 318 proven fertile controls. J Clin Endocrinol Metab 2004;89 (7):3161-3167.
[9] Holm M, Rajpert-De Meyts E, Andersson AM, Skakkebaek NE. Leydig cell micronodules are a common finding in testicular
biopsies from men with impaired spermatogenesis and are associated with decreased testosterone/LH ratio. J Pathol 2003;199 (3):378-386.
[10] Tamm J, Volkwein U, Becker H, Klosterhalfen H. Comparison of steroid concentrations in venous and arterial blood across the human testis. Unconjugated 5 alpha-androstane-3 beta, 17 beta-diol: an important androgen metabolite of the human testicularepididymal unit. J Steroid Biochem 1982;16 (4):567-571.
[11] Winters SJ, Troen P. Testosterone and estradiol are co-secreted episodically by the human testis. J Clin Invest 1986;78 (4):870-873.
[12] Walczak-Jedrzejowska R S-HJ, Kula K. The importance of estrogen receptors and the enzyme aromatase in spermatogenesis, brain differentiation and bone formation in men. Polish Journal of Urology 2008;61 (3):226-231.
[13] Carreau S, Wolczynski S, Galeraud-Denis I. Aromatase, oestrogens and human male reproduction. Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci 2010;365 (1546):1571-1579.
[14] Lardone MC, Piottante A, Valdevenito R, Ebensperger M, Castro A. Histological and hormonal testicular function in oligo/azoospermic infertile men. Andrologia 2013;45 (6):379-385.
[15] Nistal M, Gonzalez-Peramato P, De Miguel MP. Sertoli cell dedifferentiation in human cryptorchidism and gender reassignment shows similarities between fetal environmental and adult medical treatment estrogen and antiandrogen exposure. Reprod Toxicol 2013;42:172-179.
[16] Steger K, Rey R, Louis F, et al. Reversion of the differentiated phenotype and maturation block in Sertoli cells in pathological human testis. Hum Reprod 1999;14 (1):136-143.
[17] Steger K, Aleithe I, Behre H, Bergmann M. The proliferation of spermatogonia in normal and pathological human seminiferous epithelium: an immunohistochemical study using monoclonal antibodies against Ki-67 protein and proliferating cell nuclear antigen. Mol Hum Reprod 1998;4 (3):227-233.
[18] Bar-Shira Maymon B, Yogev L, Yavetz H, et al. Spermatogonial proliferation patterns in men with azoospermia of different etiologies. Fertil Steril 2003;80 (5):1175-1180.
[19] Hentrich A, Wolter M, Szardening-Kirchner C, et al. Reduced numbers of Sertoli, germ, and spermatogonial stem cells in impaired spermatogenesis. Mod Pathol 2011;24 (10):1380-1389.
[20] Lin WW, Lamb DJ, Wheeler TM, Abrams J, Lipshultz LI, Kim ED. Apoptotic frequency is increased in spermatogenic maturation arrest and hypospermatogenic states. J Urol 1997;158 (5):1791-1793.
[21] Francavilla S, D’Abrizio P, Cordeschi G, et al. Fas expression correlates with human germ cell degeneration in meiotic and post-meiotic arrest of spermatogenesis. Mol Hum Reprod 2002;8 (3):213-220.
[22] Lardone MC, Castillo P, Valdevenito R, et al. P450-aromatase activity and expression in human testicular tissues with severe spermatogenic failure. Int J Androl 2010;33 (4):650-660.
[23] Makinen S, Makela S, Weihua Z, et al. Localization of oestrogen receptors alpha and beta in human testis. Mol Hum Reprod 2001;7 (6):497-503.
[24] Carreau S, de Vienne C, Galeraud-Denis I. Aromatase and estrogens in man reproduction: a review and latest advances. Adv Med Sci 2008;53 (2):139-144.
[25] Rago V, Romeo F, Giordano F, Maggiolini M, Carpino A. Identification of the estrogen receptor GPER in neoplastic and non-neoplastic human testes. Reprod Biol Endocrinol 2011;9:135.
[26] Oliveira PF, Alves MG, Martins AD, et al. Expression pattern of G protein-coupled receptor 30 in human seminiferous tubular cells. Gen Comp Endocrinol 2014;201:16-20.
[27] Bernardino RI, Alves MG, Silva J, Barros A, Ferraz I, Sousa M, Sa R, Oliveira PF. Expression of estrogen receptor alpha (ERα), beta (ERβ), and G protein-coupled receptor 30 (GPR340) in testicular tissue of men with Klinefelter Syndrome. Horm Metab Res, 201648(6):413-5.

Opublikowano: 15.07.2017