Rola karnityny w leczeniu męskiej niepłodności

Niepłodność definiowana jest przez Światową Organizację Zdrowia (ang. World Health Organization – WHO) jako niemożność uzyskania ciąży w czasie 12 miesięcy regularnego współżycia w celach koncepcyjnych. Problem ten występuje u ok. 13 – 20% par [1, 2]. Niepłodność małżeńska w ok. 25 – 50% przypadków może być spowodowana przez nieprawidłowe parametry nasienia u mężczyzny [1, 3, 4].

Wśród przyczyn męskiej niepłodności wyróżnić można wiele dobrze zdefiniowanych i opisanych przyczyn takich jak: nieprawidłowości anatomiczne układu płciowego, niedrożność dróg wyprowadzających nasienie, zaburzenia ejakulacji, czy zaburzenia procesu wytwarzania plemników [2]. Jednak pomimo coraz doskonalszych metod diagnostycznych w części przypadków etiologia i patogeneza niepłodności spowodowanej zaburzeniami czynności plemników pozostają nadal nieznane i zwane są niepłodnością idiopatyczną. Pewien udział w rozwoju męskiej niepłodności przypisuje się czynnikom środowiskowym, niedoborom witamin i minerałów, paleniu tytoniu, nadużywaniu alkoholu, które prowadzą do rozwoju tzw. stresu oksydacyjnego. Stres oksydacyjny wywołany jest zaburzeniem równowagi między wytwarzaniem tzw. reaktywnych form tlenu (ang. reactive oxygen species -ROS), a działaniem ochronnego systemu antyoksydacyjnego odpowiedzialnego za usuwanie ROS. Nadmiar ROS jest szczególnie szkodliwy dla plemników. Błona komórkowa plemników zawiera duże ilości nienasyconych kwasów tłuszczowych, które łatwo ulegają procesowi utleniania (peroksydacja lipidów) w kontakcie z ROS. Peroksydacja lipidów prowadzi do utraty integralności błony komórkowej, strukturalnego uszkodzenia DNA, uszkodzenia czynności plemnika, a nawet do śmierci komórki [5, 6, 7]. Konsekwencją narażenia plemników na nadmiar ROS jest zaburzenie ich czynności polegające na obniżeniu ruchliwości, zaburzeniach w budowie morfologicznej, a nawet na zmniejszeniu liczebności, czyli rozwój oligo-astheno-teratozoospermii (OAT) [8]. Ocenia się, że około 25% niepłodnych mężczyzn ma w nasieniu podwyższony poziom ROS z powodu ich nadmiernego wytwarzania lub z powodu obniżenia wydolności układu antyoksydacyjnego [9]. Na ochronny system antyoksydacyjny składają się czynniki enzymatyczne, tzw. triada enzymatyczna (dysmutaza ponadtlenkowa, katalaza, peroksydaza glutationowa) oraz liczne nieenzymatyczne niskocząsteczkowe związki, m.in. L-karnityna [10].

L-karnityna jest naturalnie występującym w organizmie związkiem organicznym. Po raz pierwszy została wyizolowana z mięśnia wołowego w 1905 roku, a jej strukturę chemiczną (3hydroksy-4-N-trimetyloamoniomaślan) ustalono w 1927 roku. Jedynie jej L-izomer jest aktywny biologicznie i jest ona niezbędna w każdej komórce do pozyskiwania energii z utleniania kwasów tłuszczowych w mitochondriach. Kwasy tłuszczowe po związaniu z koenzymem A (Co-A) w cytoplazmie, przenikają przez zewnętrzną błonę mitochondrialną, a następnie po związaniu z L-acetylokarnityną transportowane są przez wewnętrzną błonę mitochondrialną. We wnętrzu mitochondrium dochodzi do utlenienia kwasów tłuszczowych i produkcji adenozyno-5′-trifosforanu (ATP), nośnika energetycznego. Pozostała reszta acetylowa przyłączana jest do Co-A. L-karnityna opuszcza wnętrze mitochondrium, tak aby rozpocząć nowy cykl transportowy. Transport cząsteczki acetylokarnityny do wnętrza mitochondrium jest skojarzony z transportem jednej cząsteczki karnityny na zewnątrz.

Większość L-karnityny i L-acetylokarnityny pochodzi z pożywienia, mięsa i przetworów mlecznych, a jedynie ok. 25% jest syntetyzowana z lizyny i metioniny. Jednak zestaw enzymów niezbędny do biosyntezy de novo karnityny występuje jedynie w nielicznych narządach. Komórki nabłonkowe przewodu najądrza aktywnie wychwytują i transportują L-karnitynę do światła przewodu. Jej stężenie stopniowo wzrasta i w ogonie najądrza stężenie L-karnityny jest ok. 2000 razy wyższe niż w osoczu krwi. Stężenie L-karnityny stopniowo wzrasta także wewnątrz plemników, w czasie przemieszczania ich wzdłuż przewodu najądrza. Wykazano, że zainicjowanie ruchu plemników podczas ich dojrzewania w najądrzu występuje w obecności wysokich stężeń L-karnityny w płynie najądrza i wysokich stężeń L-acetylokarnityny w plemnikach. W związku z powyższym zasadnym wydaje się podejmowanie prób wspomagania ruchliwości plemników poprzez suplementację karnityną. Liczne prace wykazały skuteczność takiego postępowania. W 2004 roku grupa prof. Lenzi z Rzymu [11] opublikowała dane z randomizowanego, zaślepionego badania z grupą kontrolną, w którym badano wpływ łącznego przyjmowania L-karnityny i L-acetylokarnityny na ruchliwość plemników. Do badania włączono 60 mężczyzn w wieku 20-40 lat z niepłodnością małżeńską, trwającą powyżej 2 lat, bez dodatkowych chorób endokrynologicznych, wnętrostwa, zakażenia układu moczowo-płciowego, żylaków powrózka nasiennego, czy obecności przeciwciał przeciwplemnikowych. Zakwalifikowani do udziału w badaniu mężczyźni mieli prawidłowe pH i objętość nasienia, koncentrację plemników od 10 do 40 mln/ml, obniżoną ruchliwość plemników, tj. <15% plemników z ruchem postępowym i <40% wszystkich ruchliwych plemników, prawidłową budowę morfologiczną plemników i prawidłową liczbę leukocytów w nasieniu (<1mln/ml). Badani (26osób) po 2-miesięcznym okresie obserwacji wstępnej otrzymywali łącznie L-karnitynę w dawce 2g/dzień oraz L-acetylokarnitynę 500mg 2xdziennie przez okres 6 miesięcy. Grupa kontrolna (24osoby) otrzymywała placebo zawierające substancje pomocnicze konieczne do produkcji tabletek. Kontrolne badania nasienia wykonywano po 3 i 6 miesiącach suplementacji oraz po 2 miesiącach po zakończeniu badania. Po 6 miesiącach suplementacji wykazano znamienny statystycznie wzrost całkowitej liczby ruchliwych plemników (przed 11,88±8,45, po 30,66±21,8 mln/ejakulat) oraz całkowitej liczby plemników z ruchem postępowym (przed 7,45±5,94, po 25,15±24,3 mln/ejakulat). Ponadto wykazano, że najwyższy wzrost liczby ruchliwych plemników (o ok. 100%) zaobserwowano w podgrupie mężczyzn z koncentracją plemników <5 mln/ml i w podgrupie z całkowitą liczbą ruchliwych plemników <4 mln/ejakulat. Przyjmowanie karnityny nie miało wpływu na koncentrację, ani na budowę morfologiczną plemników. Podczas badania doszło do 4 spontanicznych ciąż w grupie mężczyzn przyjmujących karnitynę (15,4% badanych). Wszystkie ciąże uzyskano po co najmniej 4 miesiącach suplementacji. Zwiększenie odsetka ruchliwych plemników w czasie przyjmowania karnityny pojawiło się już po 3 miesiącach suplementacji, natomiast po jej zakończeniu parametry nasienia wracały do wartości wyjściowych. Autorzy wskazują, że spożywanie L-karnityny i L-acetylokarnityny prawdopodobnie działa na plemnik i nie tylko jako czynnik wspomagający produkcję energii, ale być może w mechanizmie zmniejszania stresu oksydacyjnego i stabilizowania błon mitochondriów i błony komórkowej plemników.

Wpływ karnityny na ruchliwość plemników podczas nasilonego stresu oksydacyjnego w nasieniu było przedmiotem badania podwójnie randomizowanego z grupą kontrolną przeprowadzonego w 2005 roku przez Balercia i wsp. [12]. Badano wpływ łącznego i oddzielnego podawania L-karnityny i L-acetylokarnityny na ruchliwość plemników oraz na potencjał antyoksydacyjny plazmy nasienia. Do badania włączono 60 mężczyzn z koncentracją plemników >20 mln/ml, odsetkiem plemników ruchliwych <50% i prawidłowymi pozostałymi parametrami nasienia. Badanych podzielono na 15-osobowe podgrupy, które otrzymywały 3 razy dziennie: 1) 3g L-karnityny w płynie, 2) 3g L-acetylokarnityny w tabletkach, 3) łącznie 2g L-karnityny i 1 g L-acetylokarnityny oraz 4) placebo, tj. substancje pomocnicze wykorzystywane do produkcji tabletek i płynu. Po 1 miesiącu okresu przesiewowego, w którym wykonano 2 badania nasienia, mężczyźni rozpoczęli przyjmowanie badanych substancji przez 6 miesięcy. Badania nasienia powtarzano co 3 miesiące aż do miesiąca 9., tj.3 miesiące po zakończeniu przyjmowania badanych substancji. W 6. miesiącu leczenia wykazano znamienne statystycznie zwiększenie całkowitej liczby ruchliwych plemników u mężczyzn przyjmujących L-acetylokarnitynę oddzielnie lub łącznie z L-karnityną w porównaniu z grupą mężczyzn przyjmujących placebo lub samą L-karnitynę (38 vs. 10 mln/ejakulat). We wszystkich badanych grupach wykazano, że mężczyźni z gorszymi parametrami ruchliwości plemników w fazie przesiewowej lepiej odpowiadali na leczenie, tj. wykazywali większą poprawę, niezależnie od tego, jaki preparat karnityny przyjmowali. Podobnie we wszystkich badanych grupach 3 miesiące po zakończeniu suplementacji stwierdzono znamienne statystycznie pogorszenie parametrów ruchliwości plemników. Ponadto w grupach, które otrzymywały oddzielnie lub łącznie L-acetylokarnitynę, zaobserwowano znamienne statystycznie zwiększenie koncentracji plemników (średnio o 42%) w 6. miesiącu leczenia. Wykazano ponadto, że w grupach leczonych karnityną doszło do zmniejszenia stresu oksydacyjnego w nasieniu. W 6. miesiącu suplementacji preparatami karnityny doszło do znamiennego statystycznie zwiększenia całkowitego potencjału antyoksydacyjnego plazmy nasienia (zarówno dla rodników ponadtlenkowych, jak i hydroksylowych). Wyższy całkowity potencjał antyoksydacyjny plazmy nasienia dodatnio korelował z parametrami ruchliwości plemników, szczególnie z liczbą plemników z ruchem prostoliniowym. W 3 miesiące po zakończeniu podawania preparatów karnityny nie zaobserwowano różnic w stosunku do parametrów wyjściowych, a wszystkie opisane powyżej pozytywne zmiany w nasieniu nie były już zauważalne. W czasie badania doszło do 12 spontanicznych ciąż (9 w grupie przyjmującej suplementację i 3 w grupie z placebo). Najwięcej, bo 5 ciąż pojawiło się w grupie przyjmującej łącznie L-karnitynę i L-acetylokarnitynę (33% mężczyzn z tej grupy). Wszystkie ciąże uzyskano po co najmniej 3 miesiącach suplementacji. Po 2 ciąże zaobserwowano w grupach przyjmujących samą L-karnitynę lub samą L-acetylokarnitynę (13% mężczyzn w każdej grupie). Ciąże te pojawiły się po co najmniej 2 miesiącach suplementacji. W grupie z placebo zaobserwowano 3 ciąże, ale 2 pojawiły się w czasie 3-miesięcznej obserwacji po zakończeniu podawania preparatów.

Pozytywny wpływ przyjmowania karnityny na parametry nasienia u mężczyzn z ultrasonograficznymi cechami zapalenia w układzie moczowo-płciowym wykazali Vicari i Calogero [13]. Zastosowali oni suplementację preparatami karnityny u mężczyzn z obecnymi w obrazie ultrasonograficznym cechami zapalenia, ale z prawidłową liczbą leukocytów w nasieniu i z ujemnymi posiewami nasienia, uzyskując zwiększenie liczby plemników.

Skuteczność podawania karnityny wraz z niesteroidowym lekiem przeciwzapalnym (NLPZ) u mężczyzn z OAT oraz z towarzyszącymi jednostronnie żylakami powrózka nasiennego badali Cavallini i wsp. [14]. Do badań włączono 325 mężczyzn (130 z OAT i 195 z OAT i lewostronnymi żylakami powrózka nasiennego), których podzielono na 3 grupy. Każda grupa złożona była zarówno z mężczyzn z idiopatycznym OAT i z żylakami powrózka o różnym nasileniu. Przez 6 miesięcy grupa 1. otrzymywała placebo, grupa 2. L-karnitynę (2g/dziennie) i L-acetylokarnitynę (1g/dziennie), a grupa 3 oprócz preparatów karnityny także czopek z NLPZ (cinnoksykam 30 mg/dziennie) co 4 dni. Badanie nasienia wykonywano na początku suplementacji, a następnie po 3, 6, i 9 miesiącach. Mężczyźni z OAT otrzymujący preparaty karnityny (grupa 2 i 3) po 3 i 6 miesiącach leczenia mieli znamienną poprawę parametrów nasienia (koncentracji, ruchliwości i budowy morfologicznej plemników) w porównaniu z grupą otrzymującą placebo. Dodatkowo poprawa ta była najwyższa w grupie leczonej preparatami karnityny wraz z NLPZ i była ona znamiennie wyższa nie tylko w porównaniu do grupy z placebo, ale także do grupy leczonej tylko L-karnityną i L-acetylokarnityną. Znamienna poprawa parametrów nasienia obserwowana była także u mężczyzn z żylakami powrózka nasiennego w stopniu I-III. U mężczyzn z żylakami w stopniu IV i V poprawa była znacznie mniejsza lub nieobecna. U wszystkich badanych uzyskana poprawa zniknęła 3 miesiące po zaprzestaniu przyjmowania opisanych preparatów. Liczba uzyskanych ciąż była najwyższa w grupie 3 (38%) i była znamiennie wyższa od grupy 2 (21,8%) i grupy z placebo (1,7%). Nie zanotowano znaczących działań niepożądanych u leczonych mężczyzn.

Korzystne działanie łącznego leczenia L-karnityną, L-acetylokarnityną i NLPZ zostało potwierdzone także w grupie mężczyzn ze skrajnie niską liczbą plemników (<1 mln/ml), uczestniczących w programie zapłodnienia pozaustrojowego (ang. in vitro fertilisation–IVF) z zastosowaniem procedury wstrzyknięcia plemnika do cytoplazmy komórki jajowej (ang. intracytoplasmic sperm injection–ICSI) [15]. Do badań włączono 33 mężczyzn, którzy przeszli co najmniej 1 nieudany cykl IVF. Przyjmowali oni L-karnitynę (1g 2xdziennie) i L-acetylokarnitynę (500mg 2xdziennie) oraz cinnoksykam (30mg co 4 dni) przez co najmniej 100 dni. Po takim leczeniu oddawali nasienie, w którym oprócz standardowych parametrów oceniano także aneuploidię materiału genetycznego plemników. Po leczeniu u 22 z 33 mężczyzn stwierdzono poprawę budowy morfologicznej plemników i zmniejszenie odsetka plemników z aneuploidią, oraz znamiennie wyższy odsetek biochemicznych i klinicznych ciąż niż u pozostałych 11 mężczyzn, u których ani parametry nasienia, ani odsetek plemników z aneupliodią nie uległy zmianie. W grupie mężczyzn odpowiadających na leczenie (22 osoby) po wykonaniu kolejnego cyklu IVF-ICSI doszło do 12 biochemicznych ciąż (54,4%) i urodzenia 10 zdrowych dzieci (45,4% leczonych). W grupie 11 mężczyzn nie reagujących na leczenie po wykonaniu kolejnego cyklu IVF-ICSI uzyskano 1 ciążę (9,1%) zakończoną urodzeniem zdrowego dziecka.

 

Podsumowanie

Dodatni wpływ karnityny na płodność u mężczyzn z idiopatyczną OAT i z żylakami powrózka nasiennego został wykazany w badaniach klinicznych z grupą otrzymującą placebo, ale także w badaniach obserwacyjnych, retrospektywnych. Dokładny mechanizm działania suplementacji karnityny nie został jednak do końca wyjaśniony. Podkreśla się udział związków karnityny w metabolizmie energetycznym komórek, w tym również plemników. Wysokie stężenie karnityny w płynie najądrza być może służy stabilizacji przemian energetycznych plemników. Inną ważną rolą karnityny mogą być jej właściwości neutralizowania wolnych rodników tlenowych i wiązania wolnej grupy acetylowej, a także zachowania wysokich stężeń wewnątrzkomórkowego Co-A. Ponadto karnityna w wysokim stężeniu wiąże elektrony wypływające z mitochondriów i stabilizuje ich błony. Bardzo ważną jest obserwacja zmniejszenia odsetka plemników z aneuploidią oraz zwiększenia szansy na uzyskanie ciąży spontanicznie i w zapłodnieniu pozaustrojowym pod wpływem podawania karnityny.

 

Autor: Dr n. med. Elżbieta Oszukowska
II Klinika Urologii, Uniwersytet Medyczny w Łodzi
Poradnia Andrologii i Endokrynologii Płodności, Uniwersytecki Szpital Kliniczny im. Wojskowej Akademii Medycznej–Centralny Szpital Weteranów w Łodzi

Copyrights: Rovers Polska

Piśmiennictwo:

  1. Bablok L., Dziadecki W., Szymusik I.,i wsp. Patterns of infertility in Poland-multicenterstudy. Neuro Endocrinol Lett. 2011, 32, 799-804.
  2. Hull M. G., Glazener C. M., Kelly N. J.,i wsp. Population study of causes, treatment, and outcome of infertility. Br Med J (Clin Res Ed). 1985, 291, 1693-1697.
  3. Sharlip I. D., Jarow J. P., Belker A. M.,i wsp. Best practice policies for male infertility.Fertil Steril.2002, 77, 873-82.
  4. Safarinejad M. R. Infertility among couples in a population-based study in Iran: prevalenceand associated risk factors. Int J Androl.2008, 31, 303-314.
  5. Halliwell B. Free radicals, antioxidants, and human disease: curiosity, cause, or consequence?Lancet. 1994, 344, 721-724.
  6. Walczak-Jedrzejowska R.,Wolski J.K.,Slowikowska-Hilczer J. The role of oxidative stress and antioxidants in male fertility. Cent European J Urol.2013,66,1,60-67.
  7. Walczak-Jędrzejowska R. Stres oksydacyjny a niepłodność męska. Część I:Czynniki wywołujące stres oksydacyjny w nasieniu. Postępy Androl Online. 2015, 2, 5–15.
  8. Aitken R. J., De Iuliis G. N., Finnie J. M.,i wsp. Analysis of the relationships between oxidative stress, DNA damage and sperm vitality in a patient population: development of diagnostic criteria. Hum Reprod. 2010, 25, 2415-2426.
  9. Agarwal A., Sekhon L. The role of antioxidant therapy in the treatment of male infertility. Hum Fertil (Camb). 2010, 13, 217-225.
  10. Walczak-Jędrzejowska R. Stres oksydacyjny a niepłodność męska. Część II: Antyoksydanty w leczeniu męskiej niepłodności. Postępy Androl Online. 2015, 2, 16-33.
  11. Lenzi A, Sgrò P, Salacone P, i wsp. A placebo-controlled double-blind randomized trial of the use of combined L-carnitine and L-acetyl-carnitine treatment in men with asthenozoospermia. Fertil Steril. 2004, 81, 6, 1578-1584.
  12. Balercia G, Regol i F, Armeni T, i wsp. Placebo-controlled double-blind randomized trial on the use of L-carnitine, L-acetylcarnitine, or combined L-carnitine and L-acetylcarnitine in men with idiopathic asthenozoospermia. Fertil Steril. 2005, 84, 3, 662-671.
  13. Vicari E, Calogero AE. Effects of treatment with carnitines in infertile patients with prostato-vesiculo-epididymitis. Hum Reprod. 2001, 16, 2338–2342.
  14. Cavallini G, Ferraretti AP, Gianaroli L, i wsp. Cinnoxicam and L-carnitine/acetyl-L-carnitine treatment for idiopathic and varicocele-associated oligoasthenospermia. J Androl. 2004, 25(5):761-70; discussion 771-772.
  15. Cavallini G, Magli MC, Crippa A, i wsp. Reduction in sperm aneuploidy levels in severe oligoasthenoteratospermic patients after medical therapy: a preliminary report. Asian J Androl. 2012,14,4,591-598.

Zostaw Odpowiedź

Zapisz się do naszego newslettera

Aby zapisać się do newslettera, wpisz swój adres email poniżej. Otrzymasz email z informacją, jak potwierdzić subskrypcję.

Filmy